海军军医大学药学院的鲁莹教授团队ACS NANO（IF=15.8）：生物活性铈纳米酶靶向线粒体再灌注损伤治疗缺血性脑卒中

摘要

本研究开发了一种新型的靶向线粒体的纳米递送系统TPP@(CeO2+ROF)，旨在治疗缺血性中风。该系统基于氧化铈纳米酶（CeNZs）和罗氟司特（ROF）的协同作用，并采用三苯基膦（TPP）进行修饰，以提高其靶向性和生物利用度。体外实验表明，该纳米递送系统具有良好的抗氧化活性，能够有效清除ROS。在PC12细胞模型中显示，该纳米递送系统能够有效保护PC12细胞免受氧化应激和细胞凋亡的损伤，并改善线粒体功能。在MCAO大鼠模型中表明该纳米递送系统能够靶向脑梗死区域，并降低梗死体积、改善氧化应激和炎症反应，以及增强神经功能。此外，该纳米递送系统还能够调节MCAO大鼠模型中微胶质细胞的表型，从促炎M1型转化为抗炎M2型，从而抑制炎症反应，促进神经修复。

靶向线粒体的氧化铈纳米酶治疗缺血性脑卒中的示意图

背景

缺血性中风是全球主要的健康问题，主要治疗方法为静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA），但存在治疗时间限制和副作用等问题。针对以上问题，研究人员提出了靶向线粒体的治疗策略。线粒体是细胞的“能量工厂”，在缺血性中风发生后，线粒体功能会受损，导致细胞能量平衡紊乱、神经元功能障碍和活性氧（ROS）产生与清除失衡。过量的ROS会导致氧化应激，损害细胞成分，并激活炎症反应，最终导致神经元死亡。铈纳米酶（CeNZs）具有调节活性氧（ROS）的特殊性质，可以模拟超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性，从而清除活性氧（ROS）并减轻氧化应激。因此，靶向线粒体、减轻氧化应激和调节炎症反应，是治疗缺血性中风的关键。纳米材料在实现靶向治疗方面具有巨大的潜力，而具有酶模拟活性的纳米酶，如氧化铈纳米酶（CeNZs），则能够有效地调节活性氧（ROS）水平，并具有高效率和可重复性等优点。

研究亮点

（1）使用三苯基膦（TPP）对铈纳米酶（CeNZs）进行修饰，使纳米系统能够精准地靶向线粒体，从而更有效地调节线粒体功能，减轻氧化应激和炎症反应，改善缺血微环境。

（2）使用1,2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺（DSPE）对铈纳米酶（CeNZs）进行包裹，提高纳米系统在血液循环中的稳定性，并减少免疫系统的捕获，从而增强其生物利用度。

（3）将第四代PDE4抑制剂罗氟司特（ROF）负载到TPP@CeO2中，与CeNZs协同作用，增强纳米系统神经保护效果。

（4）TPP@(CeO2+ROF)能够将激活的小胶质细胞从促炎M1型转变为抗炎M2型，从而调节炎症反应，减轻神经损伤。

（5）RNA测序分析表明，TPP@(CeO2+ROF)可以通过影响TGF-β信号通路和GPCR信号通路，降低炎症水平并促进神经发育。

图文欣赏

图1.TPP@(CeO2+ROF)的合成与表征

图2.TPP@(CeO2+ROF)体外清除自由基的研究

图3.TPP@(CeO2+ROF)保护t-BHP诱导的PC12细胞氧化应激损伤

图4.TPP@(CeO2+ROF)调节线粒体功能，抑制t-BHP诱导的细胞凋亡

图5.TPP@(CeO2+ROF)对缺血性脑卒中的脑保护作用

图6.TPP@(CeO2+ROF)对缺血性脑卒中再灌注细胞凋亡的抑制作用

图7.TPP@(CeO2+ROF)纳米颗粒通过逆转胶质细胞表型调节MCAO大鼠的脑炎症水平

图8.TPP@(CeO2+ROF)处理MCAO大鼠组织的RNA测序分析